Gilead与GSK两代霸主对决，为艾滋病患者创造更好的药物 2月7日，吉利德的三合一艾滋病新药Biktarvy(bictegravir/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺，BIC/F/TAF)获得FDA批准上市。如果加上2016/3/1被FDA批准的另一款三合一艾滋病新药Odefsey(恩曲他滨/利匹韦林/替诺福韦艾拉酚胺，F/R/TAF)，吉利德先后两次累计花费3.25亿美元买来的两张优先审评券算是各得其所。至此，吉利德在3年左右时间先后上市了4款基于TAF的艾滋病新药。 2月8日，ViiV Healthcare(由GSK、辉瑞、Shionogi成立的合资公司)宣布启动一项代号为TANGO的Ⅲ期非劣效研究，评估通过TAF三联疗法实现病毒学抑制的HIV感染患者改用dolutegravir+拉米夫定二联疗法的疗效和安全性。这是GSK启动的第8项二联艾滋病疗法的Ⅲ期临床。 新老两代艾滋病药物霸主的对决依旧火花四溅。 从市场格局上看，2017年，全球艾滋病药物市场规模超过了250亿美元，主要玩家仍是6家制药巨头，但只有吉利德、GSK保持了扩张，蚕食其他几家企业的市场份额。
当前的药物已经把艾滋病变成了一种不会威胁生命的慢性病，不过患者需要终身服药来维持病毒抑制，因此艾滋病的患者池不断积累放大。艾滋病药物的市场规模也不像丙肝药市场那样随着治愈患者的增多而急剧萎缩(见：看全球丙肝药市场这5年，忆昔日荣光)，而是一直处于稳步扩增状态。 自从20年前高活性的抗逆转录病毒药物上市以来，由3种以上抗逆转录病毒药物联用的“鸡尾酒疗法”拯救了无数患者的生命，特别是吉利德基于替诺福韦开发的一系列单片复方药物，让患者摆脱了每天口服一大堆药片的痛苦，也铸就了吉利德在艾滋病药物市场的辉煌十年。 挑战始自2013年8月，GSK的第二代整合酶链转移抑制剂Tivicay(dolutegravir，多替拉韦)上市，以更强的疗效抢占市场。一年之后，GSK基于dolutegravir的三合一艾滋病新药Triumeq(阿巴卡韦/拉米夫定/dolutegravir)获批上市。Tivicay和Triumeq这两个药物在2015年合计为GSK贡献了20.17亿美元的收入，Triumeq甚至在2016年以23.6亿美元的销售额成为全球最畅销的艾滋病新药。GSK明显威胁到了吉利德的市场地位。 从下表可以看到，吉利德从2015年就开始加快了推出艾滋病新药的节奏，甚至不惜使用两张优先审评券。在3年左右的时间内，Gilead推出了款基于TAF的单片复方艾滋病新药。2017年，Genvoya力压Triumeq，成为全球最畅销的艾滋病新药(36.74 vs 31.99亿美元)
从竞争策略上讲，除非治愈性的新药出现，艾滋病药物在疗效上的优化空间已经不大。但随着艾滋病患者群体老龄化的到来，对药物的安全性提出了更高要求，这也是吉利德3款TAF相关药物上市以来热销的一个原因。TAF是TDF的前药，具有更好的血液稳定性，在剂量低于TDF十分之一的情况下就能发挥类似的疗效，因此也提高了患者的骨骼和肾脏安全性。
如今，Gilead的三合一单片复方新药Biktarvy获批，手中最后一张王牌bictegravir打出。bictegravir是比dolutegravir显示出更强疗效的整合酶抑制剂，不过在CROI 2017会议上。BIC/FTC/TAF相比DTG/FTC/TAF对于新确诊艾滋病患者在第24周和48周时病毒DNA载量小于50拷贝的患者比例虽然更高(97% vs 94%，97% vs 91%)，但无显著性差异。所以bictegravir与dolutegravir的竞争重点还是会在安全性上面，这也是ViiV Healthcare坚信dolutegravir的优势所在。 除了降低给药剂量、减少鸡尾酒疗法中的药品数量，GSK还有每月注射1次的长效艾滋病药物cabotegravir，用于减少给药频次。GSK目前开展的8项艾滋病二联疗法Ⅲ期研究如下所示， TANGO研究。一项多中心、随机、开放标签、阳性药对照、平行分组、Ⅲ期研究，计划在北美、欧洲、澳大利亚和日本招募550例接受TAF疗法后实现稳定病毒学抑制的成人HIV-1感染患者，按照1:1分组，分别给予dolutegravir+拉米夫定二联疗法(每日1次，治疗96周)，或继续使用之前的TAF疗法(治疗48周)。如果TAF组第48周时RNA病毒载量小于50 copy/ml，则在剩余48内改用dolutegravir+拉米夫定二联疗法。研究的终点是接受意向性治疗的患者中未能达到病毒学抑制的患者比例。 SWORD 1 (NCT02429791 )和SWORD 2研究(NCT02422797)：这是两项相同设计的研究，主要评估从三联疗法或者四联疗法改用dolutegravir+利匹韦林二联疗法的安全性和疗效。结果在CR0I 2017大会上发表。 GEMINI 1(NCT02831673)和GEMINI 2(NCT02831764)研究：这是两项相同设计的研究，比较dolutegravir+拉米夫定e与dolutegravir+替诺福韦+恩曲他滨对艾滋病初治患者的疗效和安全性，结果将在2018年公布。 ATLAS (NCT02951052)研究：评估肌内注射cabotegravir+利匹韦林(先口服30mg/25mg，每日1次，给药4周；之后注射一次600mg/900mg；4周后，注射400mg/600mg，每4周1次直至退出研究)相比口服2种核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)+1种整合酶抑制剂或者非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)或蛋白酶抑制剂的疗效和安全性差异。结果将在2018年公布。 FLAIR (NCT02938520)研究：评估肌内注射cabotegravir+利匹韦林(每4周1次)对艾滋病初治患者的安全性和疗效。结果将在2018年公布。 ATLAS 2M(NCT03299049)研究：开放标签、平行分组研究，评估肌内注射cabotegravir+利匹韦林每8周1次与cabotegravir+利匹韦林每4周1次的安全性和疗效差异。结果将在2019年公布。 ViiV Healthcare首席执行官John C Pottage表示：“TANGO研究只为回答一个简单的问题，对于已经实现病毒学抑制的患者，能否在减少治疗方案中药物数量的同时继续保持病毒学抑制状态？如果可以，对于需要终生服药的艾滋病患者来说，就可以大大减少药物暴露，降低毒性。鉴于dolutegravir不易发生耐药，我们相信dolutegravir可以成为艾滋病二联疗法的核心。” 这是一个胜负难分的局面，但有更多的结果值得期待。 虽然霸主之间的对决本质上还是市场利益驱动，但是只有竞争才不会导致垄断，才不会让创新止步，才能给患者带来更好的药物。相信一句话会是真理：只要一心为患者着想，就不用担心会丢掉市场。(禾木) (来源：医药魔方)西藏同志会所 |
